指南制定背景

• 乳腺癌现状
  • 中国女性常见恶性肿瘤
  • 2022年新发超35万例，发病率居女性新发肿瘤第2位
• 晚期乳腺癌情况
  • 预后不理想
  • 基因组具时空异质性且动态演变
• 基因检测的意义
  • 指导靶向治疗，改善患者生存结局
• 国内需求
  • 缺乏晚期阶段基因检测详细规范和路径

晚期乳腺癌基因检测要点

检测人群与检测时机

• 精准治疗进展
  • 各分子亚型治疗选择丰富
  • 耐药相关基因影响决策
• 临床指南推荐
  • 复发或转移患者应检测BRCA1/2胚系突变
• 个体化治疗证据
  • SAFIR02 - BREAST研究
  • PADA - 1研究
• 推荐意见
  • 确诊晚期患者尽早检测，后续可多次检测

检测样本类型的选择

• 体系突变检测
  • 优先选转移灶肿瘤组织石蜡标本
  • 无法获取时选血液或原发灶组织标本
• 胚系突变检测
  • 优先选血液标本
  • 也可选唾液或口腔拭子标本
• ctDNA检测
  • 可作组织检测补充或替代
  • 存在局限性，需完善

检测方式的选择

• PCR技术
  • 优点：操作简便等
  • 局限性：对未知突变有局限
• NGS技术
  • 优势：大规模平行测序
  • 挑战：流程复杂等
• 推荐意见
  • 优先选NGS
  • 不具备条件选PCR

晚期乳腺癌重点检测基因推荐

PI3K/AKT/mTOR信号通路

• 基因变异情况
  • 超50％患者有通路基因变异
  • PIK3CA激活突变率约40%
  • AKT1激活突变率3％
  • PTEN失活变异率5%
  • 中国人群PIK3CA和AKT1突变率更高

PIK3CA基因

变异类型与生存预后

• 70% - 80％突变在9号外显子p.E545K、p.E542K和20号外显子p.H1047R，另有低频致病性位点突变
• 88％为单位点突变，12% - 15％为多位点突变（多双突变）
• 是乳腺癌不良预后因素（TNBC证据少）

基因突变与靶向治疗获益相关性

• HR+/HER2-晚期乳腺癌
  • 伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群可延长PFS、OS并改善ORR
  • PI3K抑制剂联合氟维司群可延长PFS，PIK3CA突变亚组获益更多
• HER-2＋晚期乳腺癌：INAVO122研究探索伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂疗效和安全性

AKT1/PTEN基因

变异类型与生存预后

• 全球AKT1激活突变和PTEN失活突变发生率分别为3％和5%，中国AKT1激活突变率3.6% - 6.3%
• AKT1主要为E17K点突变，PTEN变异有点、插入、缺失突变
• AKT1 E17K突变型死亡率更高，PTEN丢失与侵袭性乳腺癌特征相关

基因突变与靶向治疗获益相关性

• PIK3CA/AKT1基因激活突变或PTEN基因失活突变人群，卡匹色替联合氟维司群治疗可改善PFS

ESR1基因

变异类型与生存预后

• ERα由ESR1基因编码，晚期乳腺癌ESR1突变率升高
• 变异形式有扩增、重排和点突变，点突变与内分泌治疗耐药相关
• ESR1突变者原发内分泌耐药比例高，无复发间隔与OS更短，AI治疗PFS更短

基因突变与靶向治疗获益相关性

• ESR1突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌接受SERD类药物可获益
• 口服SERD在多项III期研究中展现生存优势

BRCA1/2基因

变异类型与生存预后

• 分胚系突变和体细胞突变，中国乳腺癌人群BRCA突变率约5.3％
• 变异类型包括点突变、小片段插入／缺失及大片段重排
• gBRCA1/2m与乳腺癌生存相关性无统一结论

基因突变与靶向治疗获益相关性

• gBRCA1/2m HER-2-晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂单药较化疗可改善PFS

PALB2基因

变异类型与生存预后

• 我国gPALB2突变比例为0.97%
• 突变可能与乳腺癌更差预后与临床病理特征相关

基因突变与靶向治疗获益相关性

• 尚无III期研究证据或药物获批，II期研究提示gPALB2突变可能是PARP抑制剂治疗获益标志物

NTRK基因

变异类型与生存预后

• NTRK基因融合频率低，乳腺分泌性癌检出率高
• NTRK融合阳性与阴性实体瘤OS相近

融合与靶向治疗获益相关性

• NTRK融合阳性乳腺癌患者接受恩曲替尼、拉罗替尼治疗有疗效
• 瑞普替尼单药治疗初治和经治实体瘤有一定疗效

RET基因

变异类型与生存预后

• RET基因变异在乳腺癌中发生率为1.2%
• RET重排阳性肿瘤患者OS劣于野生型

基因变异与靶向治疗获益相关性

• RET抑制剂在RET重排阳性乳腺癌中临床证据少

肿瘤突变负荷高（TMB-H）与微卫星高度不稳定（MSI-H）／错配修复缺陷（dMMR）

TMB-H

• 乳腺癌中TMB-H比例在5% - 12.3％，转移性高于原发性
• TMB-H与接受免疫治疗预后相关，非免疫治疗人群中通常无预后价值
• II期KEYNOTE - 158研究：TMB - H（ $\geq 10\mathrm {mut}/\mathrm {Mb}$ ）实体瘤患者后线用帕博利珠单抗，ORR、2年PFS率、3年OS率更优
• II期TAPUR研究：帕博利珠单抗单药对TMB - H（≥9mut/Mb）的HER - 2阴性转移性乳腺癌有抗肿瘤活性
• 其他研究：接受PD - 1/PD - L1抑制剂治疗的转移性TNBC患者中，TMB - H（≥10mut/MMb）组中位PFS显著延长，中位OS数值延长
• III期KEYNOTE - 119研究：帕博利珠单抗治疗转移性TNBC临床获益与TMB可能正相关， $\mathrm {TMB}\geq 10$ mut/Mb患者中，相比化疗ORR与OS获益更多趋势

MSI - H/dMMR

• 发生率：乳腺癌中发生率较低，不足2%
• 与生存预后相关性
  • $HR + /$ HER - 2 - 乳腺癌：MSI - H/dMMR与内分泌疗效不佳相关，dMMR患者OS率和疾病特异性生存率差
  • ER - 乳腺癌：接受化疗时，dMMR患者OS更长
• 与治疗获益相关性
  • 多个PD - 1/PD - L1抑制剂后线治疗晚期MSI - H/dMMR实体瘤有效
  • 帕博利珠单抗、恩沃利单抗、普特利单抗、替雷利珠单抗治疗有不同ORR、PFS、OS数据
  • 均获NMPA批准用于标准治疗进展后的晚期MSI - H/dMMR实体瘤

HER - 2

基因突变与生存预后

• 约4％乳腺癌患者存在HER - 2突变，点突变发生率最高，多发生于HER - 2扩增阴性患者，突变位点多在激酶结构域
• HER - 2突变是HR + 乳腺癌内分泌耐药机制，可能介导曲妥珠单抗耐药
• HER - 2扩增阴性患者中，HER - 2突变患者无复发生存时间和远处无复发生存时间显著短于野生型患者

基因突变与靶向治疗获益相关性

• II期MutHER研究：奈拉替尼联合氟维司群在ER＋HER - 2突变、HER - 2扩增阴性晚期乳腺癌有初步疗效
• II期SUMMIT研究：奈拉替尼 + 氟维司群 + 曲妥珠单抗治疗CDK4/6抑制剂经治、HER - 2扩增阴性、 $\text {HR+HER - 2}$ 突变晚期乳腺癌ORR达39%，PFS达8.3个月，NCCN指南2A类推荐

其他潜在靶点

• 针对Trop - 2、HER3、LIV - 1、CEACAM5和B7H3等新兴靶点的抗体药物偶联物处于不同研究阶段
• 靶向JAK/STAT、Wnt／β - catenin及Notch等信号通路的新疗法有望丰富治疗选择

未来展望与结语

• 基因检测临床价值已验证，指南提供全流程指导框架
• 处于新靶点挖掘和新兴技术探索阶段，多模态诊断与预后模型拓展应用价值
• 未来聚焦临床决策，依托多学科协作推动个体化治疗